Thérapies Aso 3/3 : Le parcours de développement d’une thérapie ASO

Introduction

Vous comprenez désormais ce que sont les thérapies ASO et comment elles agissent au niveau moléculaire. Cet article répond aux questions que se posent les familles : « Quelles sont les étapes nécessaires avant qu’un traitement ASO soit disponible ? Et s’il l’est, en quoi consiste-t-il concrètement ? »

D'après la présentation du Dr Ziegler aux familles touchées par le LMBRD2, voici les faits.

Pourquoi les familles se battent pour la recherche sur les thérapies ASO

Avant d'aborder les difficultés, il est important de comprendre pourquoi c'est si important : lorsque la thérapie ASO fonctionne, elle transforme des vies.

Spinraza pour l'amyotrophie spinale (SMA)

• Dans les essais cliniques, 51 % des nourrissons traités ont atteint les étapes motrices, contre 0 % dans le groupe témoin, avec une réduction de 47 % du risque de décès ou de ventilation permanente.

• Dans l'étude NURTURE menée auprès de 25 nourrissons présymptomatiques : 100 % s'asseyaient sans soutien et 88 % marchaient avec de l'aide. Sans traitement, ces enfants n'auraient jamais atteint ces étapes de développement.

• Aujourd'hui, plus de 14 000 patients dans le monde sont traités avec Spinraza.

Fondation n-Lorem (Maladies nano-rares)

Pour les maladies touchant moins de 30 patients dans le monde — pour lesquelles le développement traditionnel de médicaments est impossible :

• Susannah, atteinte d'une maladie neurologique associée à KIF1A, subissait entre 100 et 290 crises d'épilepsie par jour et faisait 26 chutes quotidiennes. Après avoir reçu son traitement ASO personnalisé, le nombre de ses crises a diminué à moins de 30 par semaine. Elle est passée du fauteuil roulant à la marche, à la montée des escaliers et au jeu de basket-ball avec son frère. Publié dans Nature Medicine, août 2024.

• Plus de 30 patients ont été traités par des ASO personnalisés. La quasi-totalité des patients évaluables ont obtenu un bénéfice cliniquement significatif, avec des améliorations observées dans plusieurs organes : foie, rein, œil et système nerveux central.

C’est pourquoi des familles se lancent dans la recherche sur les ASO : parce que pour certaines, cela a tout changé.

Maintenant, soyons réalistes quant à ce que cela implique.

Avant qu'une ASO puisse être conçue

Il est impossible de concevoir un ASO à partir d'une simple séquence génétique. Voici ce qu'il faut savoir :

La mutation causale ✅ (LMBRD2 : nous l’avons)

Le mécanisme de la maladie :

• Gain ou perte de fonction ?

• Que se passe-t-il avec une réduction de 50 % des protéines ?

• Que se passe-t-il en cas de réduction de 100 % ?

❌ (LMBRD2 : nous ne le savons pas encore)

Modèles cellulaires appropriés porteurs de la mutation et exprimant l'ARNm

Indicateurs appropriés pour mesurer le bon fonctionnement de l'ASO

La méthode ASO : tester systématiquement plusieurs séquences ASO pour trouver la plus efficace.

Sept étapes avant que les patients puissent être traités

1. ✅ Identifier la mutation causale — LMBRD2 : fait

2. ❌ Se procurer des modèles animaux pour les tests

3. ❌ Identifier l'ASO le plus puissant et le plus sélectif

4. ❌ Études de toxicité complètes

5. ❌ Définir les résultats cliniques à mesurer

6. ❌ Obtenir l'approbation de la FDA (IND)

7. ❌ Obtenir l'approbation du comité d'éthique (IRB)

LMBRD2 est à l'étape 1 sur 7.

En quoi consiste réellement le traitement ASO

Livraison

Les ASO ne traversent pas la barrière hémato-encéphalique.

Pour les maladies cérébrales : ponction lombaire (rachianesthésie) tous les quelques mois

• 30 minutes par injection

• Nécessite une sédation pour les enfants

• Complications en cas de scoliose

• Surveillance médicale après chaque dose

• À vie (les ASO se dégradent avec le temps)

Effets secondaires

Du médicament :

• Faible taux de plaquettes (thrombocytopénie)

• Insuffisance rénale

• Hydrocéphalie

• Neuropathie

Extrait de la procédure :

• Maux de tête

• Irritation nerveuse

L'équilibre

Oui, il y a des risques et c'est exigeant. Mais pour les familles qui ont vu leurs enfants progresser grâce au traitement ASO (s'asseoir, marcher, réduction des crises d'épilepsie), ces défis valent la peine d'être relevés.

Ce que les familles doivent savoir (Dr Ziegler)

🔴 Expérimental — les résultats varient (certains patients réagissent de façon spectaculaire, d'autres modestement, certains pas du tout)

🔴 Risques — des complications réelles surviennent (à mettre en balance avec les avantages potentiels)

🔴 Anxiété — nombreuses incertitudes tout au long du traitement

🔴 Investissement en temps — nombreux rendez-vous médicaux

🔴 À vie — sans limite de durée, le traitement se poursuit indéfiniment

🔴 Surveillance rigoureuse — chaque résultat doit être documenté

La réalité : tous les patients ne réagissent pas de la même manière. Mais l’espoir d’une amélioration motive les familles à tenter l’expérience.

Où en est LMBRD2

État actuel : Recherche fondamentale (compréhension du fonctionnement de LMBRD2)

Ce que nous devons savoir :

• Quel est le rôle de cette protéine ?

• Gain ou perte de fonction ?

• Quels tissus sont touchés ?

Tant que nous n'aurons pas cette information : les étapes 2 à 7 ne pourront pas commencer. Aucune ASO ne pourra être conçue.

La voie à suivre :

• Effectuer d'abord une recherche fondamentale complète

• Déterminez ensuite si la technologie ASO s'applique.

• Le cas échéant, des modèles comme n-Lorem pourraient potentiellement accélérer le développement

Ce qui aide maintenant :

• Échantillons biologiques

• Documentation clinique

• Participation au registre

• Financement de la recherche fondamentale

• Liens familiaux internationaux

Conclusion

Article 1 : Que sont les ASO ? – et la transformation du SMA par Spinraza

Article 2 : Comment les ASO fonctionnent-ils au niveau moléculaire ?

Article 3 : Ce qu’il faut pour les développer – et quel traitement implique

Le tableau complet

Le développement de la thérapie ASO est :

• Longue et complexe – nécessite au préalable une compréhension de la biologie de la maladie.

• Exigeant — un engagement à vie comportant des risques réels

• Incertain – tous les patients ne réagissent pas

• Mais c'est une véritable révolution quand ça fonctionne : 51 % des nourrissons atteints d'amyotrophie spinale atteignent les étapes du développement moteur, contre 0 % sans traitement ; des patients extrêmement rares comme Susannah passent de plus de 100 crises d'épilepsie par jour à moins de 30 par semaine.

Pour LMBRD2

Le traitement par ASO est incertain. Nous n'en sommes qu'au début : nous cherchons encore à comprendre le rôle de LMBRD2. Ces recherches fondamentales sont indispensables.

Mais Spinraza et n-Lorem montrent ce qui est possible. C’est pourquoi les familles soutiennent la recherche aujourd’hui : pour jeter les bases qui pourraient un jour rendre un traitement possible.

Même si le traitement ASO devient disponible, les familles doivent comprendre en quoi il consiste. Mais elles doivent aussi comprendre pourquoi il vaut la peine d'être envisagé : car pour certaines familles, il a tout changé.

Soutenez la recherche fondamentale. Échangez avec d'autres familles. Documentez le parcours de votre enfant. Chaque action contribue à enrichir les connaissances dont les chercheurs ont besoin.

Fin de la série ASO. Merci de votre lecture.