АСО-терапии 3/3: Путь разработки АСО-терапии

Введение

Теперь вы понимаете, что такое АСО-терапии и как они работают на молекулярном уровне. Эта статья отвечает на вопрос, который задают семьи: «Что должно произойти, прежде чем появится АСО-лечение? И если оно станет доступным, что оно реально предполагает?»

На основе презентации д-ра Зиглера для семей с LMBRD2 — вот факты.

Почему семьи борются за исследования АСО-терапий

Прежде чем говорить о трудностях, давайте чётко обозначим, почему это важно: когда АСО-терапия работает, она меняет жизнь.

Spinraza при СМА

• В клинических испытаниях 51% пролеченных младенцев достигли двигательных этапов развития по сравнению с 0% в контрольной группе, при снижении риска смерти или постоянной вентиляции на 47%.

• В исследовании NURTURE 25 бессимптомных младенцев: 100% сидели без поддержки, 88% ходили с посторонней помощью. Это дети, которые без лечения никогда бы не достигли этих вех.

• Сегодня более 14 000 пациентов по всему миру получают лечение Spinraza.

Фонд n-Lorem (нано-редкие заболевания)

Для заболеваний, затрагивающих менее 30 пациентов в мире — там, где традиционная разработка лекарств невозможна:

• У Сюзанны, которой был поставлен диагноз неврологического расстройства, связанного с KIF1A, было 100–290 приступов в день и 26 падений в день. После получения персонализированного АСО-лечения количество приступов сократилось до менее 30 в неделю. Она перестала пользоваться инвалидной коляской и начала ходить, подниматься по лестнице и играть в баскетбол с братом. Опубликовано в Nature Medicine, август 2024.

• Более 30 пациентов прошли лечение персонализированными АСО. Почти у всех оценённых пациентов наблюдалась клинически значимая польза с улучшениями в нескольких органах: печени, почках, глазах и центральной нервной системе.

Именно поэтому семьи добиваются АСО-исследований — потому что для некоторых это изменило всё.

Теперь давайте реалистично оценим, что для этого требуется.

До того как можно будет разработать любой АСО

Нельзя разработать АСО, основываясь лишь на последовательности гена. Необходимо знать следующее:

Причинную мутацию ✅ (LMBRD2: у нас есть это)

Механизм заболевания:

• Усиление или потеря функции?

• Что происходит при снижении белка на 50%?

• Что происходит при снижении на 100%?

❌ (LMBRD2: этого мы пока не знаем)

Подходящие клеточные модели несущие мутацию и экспрессирующие мРНК

Подходящие маркеры для измерения эффективности АСО

«Прогулка АСО»: Систематическое тестирование множества последовательностей АСО для поиска наиболее эффективной

Семь шагов до того, как пациентов можно будет лечить

1. ✅ Идентификация причинной мутации — LMBRD2: выполнено

2. ❌ Получение животных моделей для тестирования

3. ❌ Идентификация наиболее мощного и селективного АСО

4. ❌ Завершение исследований токсичности

5. ❌ Определение клинических результатов для измерения

6. ❌ Получение разрешения FDA (IND)

7. ❌ Получение одобрения этического комитета (IRB)

LMBRD2 находится на шаге 1 из 7.

Что реально предполагает АСО-лечение

Способ введения

АСО не проникают через гематоэнцефалический барьер.

При заболеваниях головного мозга: люмбальная пункция (спинномозговая пункция) каждые несколько месяцев

• 30 минут на инъекцию

• Требует седации для детей

• Осложнения при сколиозе

• Медицинский мониторинг после каждой дозы

• На всю жизнь (АСО разрушаются со временем)

Побочные эффекты

От препарата:

• Низкий уровень тромбоцитов (тромбоцитопения)

• Почечная недостаточность

• Гидроцефалия

• Нейропатия

От процедуры:

• Головные боли

• Раздражение нервов

Баланс

Да, есть риски, и это требовательно. Но для семей, которые видели, как дети приобретают способности благодаря АСО-лечению — садятся, ходят, уменьшение приступов — эти трудности становятся преодолимыми.

Что должны знать семьи (д-р Зиглер)

🔴 Экспериментальный характер — результаты варьируются (одни пациенты реагируют резко, другие умеренно, некоторые — никак)

🔴 Риски — реальные осложнения случаются (необходимо взвешивать против потенциальной пользы)

🔴 Тревожность — многочисленные неопределённости на протяжении всего лечения

🔴 Временны́е затраты — многочисленные медицинские визиты

🔴 На всю жизнь — без конечной точки, лечение продолжается бессрочно

🔴 Строгий мониторинг — каждый результат должен быть задокументирован

Реальность: Не все пациенты реагируют одинаково. Но возможность улучшения — вот почему семьи решаются попробовать.

Положение LMBRD2

Текущий статус: Фундаментальные исследования (понимание того, что делает LMBRD2)

Что нам необходимо знать:

• Что делает белок?

• Усиление или потеря функции?

• Какие ткани затронуты?

До тех пор, пока мы не узнаем это: Шаги 2–7 не могут начаться. Невозможно разработать ни один АСО.

Путь вперёд:

• Сначала завершить фундаментальные исследования

• Затем определить, применима ли АСО-технология

• Если применима, такие модели, как n-Lorem, могут потенциально ускорить разработку

Что помогает сейчас:

• Биологические образцы

• Клиническая документация

• Участие в реестрах

• Финансирование фундаментальных исследований

• Международные связи между семьями

Заключение

Статья 1: Что такое АСО — и как Spinraza изменил лечение СМА

Статья 2: Как АСО работают на молекулярном уровне

Статья 3: Что требуется для их разработки — и что предполагает лечение

Полная картина

Разработка АСО-терапии — это:

• Долгий и сложный процесс — требует сначала понять биологию болезни

• Требовательный — пожизненная приверженность с реальными рисками

• Неопределённый — не все пациенты реагируют

• Но преобразующий, когда работает — 51% младенцев со СМА достигают двигательных вех против 0% без лечения; пациенты с нано-редкими заболеваниями, как Сюзанна, — от более 100 приступов в день до менее 30 в неделю

Для LMBRD2

АСО-лечение остаётся неопределённым. Мы в самом начале — понимаем, что делает LMBRD2. Это фундаментальное исследование нельзя пропустить.

Но Spinraza и n-Lorem показывают, что возможно. Вот почему семьи поддерживают исследования сейчас — чтобы заложить фундамент, который однажды сделает лечение возможным.

Даже если АСО-лечение станет доступным, семьи должны понимать, что оно предполагает. Но они также должны понимать, почему это стоит добиваться: потому что для некоторых семей это изменило всё.

Поддерживайте фундаментальные исследования. Общайтесь с другими семьями. Документируйте путь вашего ребёнка. Каждое действие создаёт знания, которые необходимы исследователям.

Конец серии об АСО. Спасибо за чтение.