Thérapies ASO 1/3 : Un nouvel espoir pour les maladies rares

Ces dernières années, les thérapies par oligonucléotides antisens (ASO) ont profondément transformé le paysage des maladies génétiques rares. Plusieurs traitements ont été approuvés et des dizaines d'autres sont en cours de développement. Bien que l'applicabilité de cette approche au gène LMBRD2 reste à déterminer, il est essentiel de comprendre ces avancées et leurs implications.

Qu'est-ce qu'un ASO ?

Un ASO est une courte séquence de nucléotides synthétiques imitant l'ARN ou l'ADN, conçue pour se lier spécifiquement à l'ARN messager d'un gène cible. On peut considérer les ASO comme de petites molécules fabriquées en laboratoire qui agissent comme des « interrupteurs génétiques ».

Comment fonctionnent-ils ? Nos gènes contiennent les instructions nécessaires à la fabrication des protéines dans notre organisme. Parfois, suite à une mutation génétique, notre organisme est incapable de produire une protéine, en produit une quantité excessive ou encore une protéine défectueuse. Dans le cas du gène LMBRD2, l’hypothèse d’une protéine défectueuse semble la plus probable. Les oligonucléotides antisens (ASO) peuvent bloquer ces instructions problématiques avant la synthèse de la protéine.

Pourquoi est-ce prometteur ? Ces molécules suscitent un vif intérêt car elles peuvent être conçues sur mesure pour cibler précisément un problème génétique spécifique. Cela ouvre de nouvelles perspectives thérapeutiques pour des maladies génétiques qui, jusqu’à présent, ne disposaient d’aucune option de traitement.

En bref : les ASO « désactivent » les gènes défectueux avant qu’ils ne puissent causer des dommages.

Les trois modes d'action des ASO :

🟣 Blocage

→ Empêcher la production d'une protéine nocive

🟠 Modifier

→ Corriger la façon dont le gène est lu pour produire une meilleure protéine

🟢 Dégrader

→ Détruire l'ARNm pathogène, avec ou sans détruire l'ARNm normal (on parle alors d'ASO allèle-sélectif). Ce type d'ASO est probablement le plus approprié pour LMBRD2. Des recherches fondamentales seront nécessaires pour déterminer si la mutation est activatrice (également appelée mutation à gain de fonction) ou dominante négative (l'ARNm muté altère la fonction de l'ARNm normal). Ce choix se fera entre une dégradation non allèle-sélective (ce type d'ASO est plus facile à concevoir, mais ne peut être utilisé que pour les mutations à gain de fonction) et une dégradation allèle-sélective (la conception est plus complexe, mais elle est également pertinente pour les mutations dominantes négatives).

💡Le principal avantage :

Chaque ASO est conçu sur mesure pour cibler un gène spécifique = haute spécificité d'action

Un exemple concret : Atrophie musculaire spinale (SMA)

L'amyotrophie spinale (SMA) est une maladie génétique rare qui affecte les muscles. Avant 2016, les options de traitement étaient très limitées.

Le traitement : Spinraza (nusinersen), approuvé en 2016

Comment ça marche ?

• Le gène SMN1 ne fonctionne pas (c'est la cause de la maladie).

• Il existe un gène « de secours » appelé SMN2, mais il ne produit pas suffisamment de protéines fonctionnelles.

• Spinraza modifie la façon dont SMN2 est lu afin de produire une protéine plus fonctionnelle

• Cela compense la perte du gène SMN1

Les résultats:

🟢 Les enfants ont pu développer ou maintenir leurs capacités motrices

🟢 Des améliorations significatives ont été observées lors des essais cliniques.

Pourquoi un tel succès ?

• Les chercheurs ont pleinement compris le mécanisme de la maladie

• Ils savaient qu'il s'agissait d'une perte de fonction (insuffisance de protéines).

• Le gène SMN2 « de secours » offrait une cible d’intervention claire

• Des recherches fondamentales avaient précédé le développement du traitement

Les conditions de réussite d'une thérapie ASO

Pour qu'une stratégie ASO fonctionne, plusieurs éléments doivent être réunis :

🟣 Comprendre le mécanisme de la maladie

→ Comprendre précisément comment la mutation provoque les symptômes

🟠 Ayez un objectif clair

→ Identifier ce qui doit être bloqué, modifié ou dégradé

🔵 Être capable d'atteindre les tissus affectés

→ L'ASO doit se rendre là où elle doit agir.

🟢 Intervenir au moment opportun

→ Une intervention précoce peut prévenir des dommages irréversibles, mais même un traitement plus tardif peut ralentir la progression de la maladie ou améliorer la qualité de vie.

🟣 Stabilité et sécurité chimiques

→ L'ASO doit être modifié chimiquement pour résister à la dégradation et minimiser les réactions immunitaires.

Et LMBRD2 ?

Soyons clairs : nous ne savons pas si les ASO seront une solution pour LMBRD2.

Obstacles actuels :

🔴 Fonction génique inconnue

→ Quel est le rôle exact de LMBRD2 dans le développement ?

🔴 Mécanisme pathologique incertain

→ Les mutations entraînent-elles un manque de protéines ou la présence de protéines nocives ?

→ Cette distinction est cruciale pour le choix d'une stratégie

🔴 Peu de cas documentés

→ Il est difficile d'identifier des tendances avec des données disponibles limitées.

La réalité :

Concernant LMBRD2, nous cherchons encore à comprendre le gène lui-même. Il s'agit d'une étape essentielle avant même d'envisager un quelconque traitement.

Alors pourquoi en parler ?

🟢 Les technologies progressent rapidement

→ Les coûts et les délais de développement diminuent

🟢 La recherche fondamentale est la priorité

→ La compréhension de LMBRD2 est la condition préalable à tout traitement futur.

🟢 Les ASO ne sont qu'une option parmi d'autres.

→ Thérapie génique, petites molécules… plusieurs approches existent

Que pouvez-vous faire maintenant ?

🟣 Documenter les symptômes

→ Partagez avec nous les données médicales de votre enfant.

🟠 Soutenir la recherche fondamentale

→ Les études sur la fonction de LMBRD2 sont essentielles

🔵 Inscrivez-vous à notre registre

→ Centraliser l'information au niveau international. Une mission de notre association.

🟢 Collaborer avec des scientifiques

→ Faciliter l'accès aux échantillons et aux données

Conclusion

L'exemple de Spinraza pour l'amyotrophie spinale (SMA) montre qu'il est possible de développer des traitements pour les maladies génétiques rares. Mais ce succès repose sur une compréhension approfondie du mécanisme de la maladie, acquise grâce à des recherches fondamentales.

Concernant le syndrome LMBRD2, nous nous trouvons à une étape cruciale de la compréhension. Chaque famille participant à la recherche contribue à enrichir nos connaissances. C'est un travail de longue haleine, sans garantie de résultats, mais c'est pour l'instant la seule voie possible.