Thérapies ASO 2/3 : Comment ça marche au niveau moléculaire

Du gène à la protéine : le parcours normal

Pour comprendre la thérapie ASO, il faut d'abord comprendre comment nos cellules fabriquent les protéines. Tout commence dans le noyau avec l'ADN, notre « livre de recettes » permanent. Lorsqu'une cellule a besoin d'une protéine, elle ne lit pas directement l'ADN. Elle en produit une copie temporaire appelée ARN messager (ARNm), un peu comme on photocopie une recette pour la cuisine.

Entre l'ADN et l'ARNm, l'épissage a lieu : la cellule élimine les parties inutiles (introns) et conserve les parties utiles (exons). C'est comme monter une vidéo : on garde les bonnes scènes, on supprime les autres. Enfin, l'ARNm est traduit en protéine qui accomplit la fonction cellulaire.

Les trois stratégies ASO

🟣 Traduction par blocs

L'ASO se lie à l'ARNm et empêche sa lecture.

Résultat : production de protéines réduite ou nulle. Utile lorsque la protéine mutée est toxique.

🟠 Modification de l'épissage

L'ASO peut masquer ou révéler des séquences spécifiques afin de modifier l'inclusion ou l'exclusion des exons. Il en résulte une protéine modifiée mais partiellement fonctionnelle.

Deux approches :

Saut d'exon : exclusion forcée d'un exon problématique pour créer une protéine plus courte mais fonctionnelle

Exemple de la dystrophie musculaire de Duchenne : ignorer l’exon muté pour produire une dystrophine raccourcie mais fonctionnelle.

Inclusion d'exon : forcer l'inclusion d'un exon bénéfique qui serait normalement ignoré.

Exemple Spinraza (SMA) : Modification de l’épissage du gène SMN2 pour inclure l’exon 7, produisant ainsi une protéine plus fonctionnelle.

🟢 Dégrader l'ARNm

L'ASO recrute une enzyme (RNase H) qui détruit complètement l'ARNm. Une approche radicale pour éliminer une protéine toxique.

Défis techniques

Administration : Les ASO doivent atteindre les cellules cibles. Pour le cerveau, l’injection se fait par voie intrathécale, directement dans le liquide céphalo-rachidien.

Spécificité : Risque de liaison à d’autres ARNm similaires. Les chercheurs conçoivent des séquences très précises et les testent de manière approfondie.

Durée d'action : Les ASO se dégradent avec le temps. Spinraza nécessite des injections tous les 4 mois à vie après la phase initiale.

Éléments nécessaires à la conception d'une thérapie ASO

Les prérequis :

🟢 Connaître la séquence génétique exacte

🔴 Comprendre le mécanisme : gain ou perte de fonction ?

🔴 Identifier les sites d'épissage pertinents

🔴 Disposer de modèles cellulaires et animaux pour les tests

🔴 Identifier les tissus touchés

Qu'en est-il de LMBRD2 ?

Ce que nous avons :

🟢 La séquence génétique

Ce qui nous manque :

🔴 Fonction de la protéine LMBRD2

🔴 Le mécanisme : gain ou perte de fonction ?

🔴 Modèles cellulaires/animaux fiables

🔴 Compréhension des tissus affectés

Pourquoi ce blocage se produit-il ? Sans connaître le mécanisme, il est impossible de choisir la stratégie ASO adéquate. Perte de fonction ≠ gain de fonction = stratégies totalement différentes.

Pourquoi nous ne sommes pas bloqués indéfiniment : les technologies modernes comme le séquençage de l’ARN, le criblage CRISPR et les cellules souches pluripotentes induites (iPSC) accélèrent notre capacité à répondre à ces questions. La phase de recherche fondamentale, qui prenait autrefois des décennies, peut désormais progresser beaucoup plus rapidement.

Autres options thérapeutiques

Les ASO ne sont qu'un outil parmi d'autres :

🟣 Thérapie génique → Apporter une copie fonctionnelle du gène (en cas de perte de fonction)

🟠 Petites molécules → Médicaments classiques, administration simplifiée

🔵 CRISPR → Correction directe de la mutation dans l'ADN (encore en développement)

🟢 Thérapies alternatives → Si nous comprenons ce qui manque, nous pouvons y remédier autrement.

Conclusion

Les oligonucléotides antisens (ASO) interceptent l'ARN messager pour modifier la production de protéines. Cette approche est puissante, mais exige une compréhension précise de la biologie de la maladie. Dans le cas de la LMBRD2, la recherche fondamentale demeure la priorité : comprendre la fonction du gène, les mécanismes de mutation et les tissus affectés. Ce n'est qu'alors que nous pourrons évaluer la pertinence des ASO. Cette recherche fondamentale n'est pas une perte de temps : elle constitue le socle de tout traitement futur.