Terapii ASO 1/3: O nouă speranță pentru bolile rare

În ultimii ani, terapiile ASO (oligonucleotide antisens) au transformat peisajul bolilor genetice rare. Mai multe tratamente au fost aprobate și alte zeci sunt în curs de dezvoltare. Deși încă nu știm dacă această abordare va fi aplicabilă genei LMBRD2, este important să înțelegem aceste progrese și implicațiile lor.

Ce este un ASO?

Un ASO este o secvență scurtă de nucleotide sintetice care imită ARN-ul sau ADN-ul, concepute pentru a se lega specific de ARN-ul mesager al unei gene țintă. Gândiți-vă la ASO-uri ca la molecule mici fabricate în laborator, care acționează ca niște „comutatoare genetice”.

Cum funcționează? Genele noastre conțin instrucțiuni pentru producerea de proteine în corpul nostru. Uneori, din cauza unei mutații genetice, corpul nostru nu este capabil să producă o proteină, produce prea multă sau produce o proteină defectuoasă. În cazul LMBRD2, o proteină defectuoasă pare a fi cea mai probabilă. ASO-urile pot bloca aceste instrucțiuni problematice înainte ca proteina să fie produsă.

De ce este promițător acest lucru? Aceste molecule atrag multă atenție deoarece pot fi concepute personalizat pentru a viza cu precizie o problemă genetică specifică. Acest lucru deschide potențiale căi de tratament pentru boli genetice care anterior nu aveau opțiuni terapeutice.

Pe scurt: ASO-urile „dezactivează” genele defecte înainte ca acestea să poată provoca daune.

Cele trei moduri de acțiune ale ASO-urilor:

🟣 Bloc

→ Previne producerea unei proteine dăunătoare

🟠 Modificare

→ Corectați modul în care este citită gena pentru a produce o proteină mai bună

🟢 Degradează

→ Distrugeți ARNm-ul dăunător cu sau fără distrugerea ARNm-ului normal (numită ASO selectivă alelică). Aceste tipuri de ASO sunt probabil cele mai potrivite pentru LMBRD2. Vor fi necesare cercetări de bază pentru a determina dacă mutația este o mutație activatoare (numită și câștig de funcție) sau o mutație dominantă negativă (ARNm-ul mutant afectează funcția ARNm-ului normal) pentru a alege între o degradare non-selectivă alelică (acest tip de ASO este mai ușor de proiectat, dar poate fi utilizat doar pentru mutații cu câștig de funcție) sau o degradare selectivă alelică (proiectarea este mai dificilă, dar este relevantă și pentru mutațiile dominante negative).

💡Majorul avantaj:

Fiecare ASO este conceput special pentru a viza o genă specifică = specificitate ridicată a acțiunii

Un exemplu concret: Atrofia musculară spinală (AMS)

SMA este o boală genetică rară care afectează mușchii. Înainte de 2016, opțiunile de tratament erau foarte limitate.

Tratamentul: Spinraza (nusinersen), aprobat în 2016

Cum funcționează?

• Gena SMN1 nu funcționează (aceasta este cauza bolii)

• Există o genă „de rezervă” numită SMN2, dar nu produce suficiente proteine funcționale.

• Spinraza modifică modul în care este citit SMN2, astfel încât să producă mai multe proteine funcționale.

• Aceasta compensează pierderea genei SMN1.

Rezultatele:

🟢 Copiii au reușit să dezvolte sau să mențină abilități motorii

🟢 Îmbunătățiri semnificative observate în studiile clinice

De ce acest succes?

• Cercetătorii au înțeles pe deplin mecanismul bolii

• Știau că era o pierdere de funcție (lipsa de proteine)

• Gena SMN2 „de rezervă” a oferit o țintă clară pentru intervenție

• Cercetările fundamentale au precedat dezvoltarea tratamentului

Condițiile pentru o terapie ASO de succes

Pentru ca un ASO să funcționeze, trebuie să fie prezente mai multe elemente:

🟣 Înțelege mecanismul bolii

→ Cunoașteți exact cum provoacă mutația simptomele

🟠 Să ai o țintă clară

→ Identificați ce trebuie blocat, modificat sau degradat

🔵 Să poată ajunge la țesuturile afectate

→ ASO trebuie să ajungă acolo unde este nevoie să acționeze

🟢 Interveniți la momentul potrivit

Intervenția timpurie poate preveni daunele ireversibile, dar chiar și tratamentul ulterior poate încetini progresia sau îmbunătăți calitatea vieții

🟣 Stabilitate chimică și siguranță

→ ASO trebuie modificat chimic pentru a rezista degradării și a minimiza reacțiile imune

Dar ce se întâmplă cu LMBRD2?

Să fim clari: nu știm dacă ASO-urile vor fi o soluție pentru LMBRD2.

Obstacole actuale:

🔴 Funcția genei necunoscute

→ Care este rolul exact al LMBRD2 în dezvoltare?

🔴 Mecanism patologic incert

→ Mutațiile cauzează o lipsă de proteine sau o proteină dăunătoare?

→ Această distincție este crucială pentru alegerea unei strategii

🔴 Puține cazuri documentate

→ Dificultate de identificare a tiparelor cu date limitate disponibile

Realitatea:

Pentru LMBRD2, încă încercăm să înțelegem gena în sine. Acesta este primul pas esențial înainte de a lua în considerare orice tratament.

De ce să vorbim despre asta atunci?

🟢 Tehnologiile avansează rapid

→ Costurile și termenele de dezvoltare sunt în scădere

🟢 Cercetarea fundamentală este prioritatea

→ Înțelegerea LMBRD2 este o condiție prealabilă pentru orice tratament viitor

🟢 ASO-urile sunt doar o opțiune printre altele

→ Terapie genică, molecule mici... există mai multe abordări

Ce poți face acum

🟣 Documentați simptomele

→ Distribuiți datele medicale ale copilului dumneavoastră cu noi.

🟠 Sprijiniți cercetarea fundamentală

→ Studiile privind funcția LMBRD2 sunt esențiale

🔵 Înscrie-te în registrul nostru

→ Centralizarea informațiilor la nivel internațional. O misiune a Asociației noastre.

🟢 Colaborează cu oamenii de știință

→ Facilitarea accesului la mostre și date

Concluzie

Exemplul Spinraza pentru SMA arată că este posibil să se dezvolte tratamente pentru boli genetice rare. Dar acest succes se bazează pe o înțelegere profundă a mecanismului bolii, dobândită în urma cercetărilor fundamentale.

Pentru LMBRD2, ne aflăm în această etapă crucială de înțelegere. Fiecare familie care participă la cercetare ajută la construirea acestor cunoștințe. Este o muncă pe termen lung, fără garanția rezultatelor, dar, deocamdată, este singura cale posibilă de urmat.