Terapii Aso 3/3: Călătoria dezvoltării unei terapii ASO

Introducere

Acum înțelegeți ce sunt terapiile ASO și cum funcționează acestea din punct de vedere molecular. Acest articol răspunde la întrebarea pe care familiile o pun: „Ce trebuie să se întâmple înainte ca un tratament ASO să existe? Și dacă devine disponibil, ce implică de fapt?”

Pe baza prezentării Dr. Ziegler adresate familiilor cu LMBRD2, iată faptele.

De ce familiile luptă pentru cercetarea terapiilor ASO

Înainte de a discuta despre provocări, să clarificăm de ce este important acest lucru: atunci când terapia ASO funcționează, ea transformă vieți.

Spinraza pentru SMA

• În studiile clinice, 51% dintre sugarii tratați au atins etape motorii importante, comparativ cu 0% în grupul de control, cu o reducere cu 47% a riscului de deces sau ventilație permanentă.

• În studiul NURTURE, efectuat pe 25 de sugari presintomatici: 100% au stat jos fără sprijin, 88% au mers cu asistență. Aceștia sunt copii care, fără tratament, nu ar fi atins niciodată aceste etape.

• Astăzi, peste 14.000 de pacienți din întreaga lume sunt tratați cu Spinraza.

Fundația n-Lorem (boli nano-rare)

Pentru bolile care afectează mai puțin de 30 de pacienți la nivel mondial - unde dezvoltarea medicamentelor tradiționale este imposibilă:

• Susannah, diagnosticată cu tulburare neurologică asociată genei KIF1A, a avut între 100 și 290 de convulsii zilnic și a suferit 26 de căderi pe zi. După ce a primit tratamentul personalizat ASO, convulsiile au scăzut la sub 30 pe săptămână. A trecut de la utilizarea unui scaun cu rotile la mersul pe jos, urcatul scărilor și jocul de baschet cu fratele ei. Publicat în Nature Medicine, august 2024.

• Peste 30 de pacienți tratați cu ASO personalizate. Aproape toți pacienții evaluabili au obținut beneficii clinic semnificative, cu îmbunătățiri observate la nivelul mai multor organe: ficat, rinichi, ochi și sistem nervos central.

Acesta este motivul pentru care familiile urmăresc cercetarea ASO - pentru că, pentru unii, aceasta a schimbat totul.

Acum, să fim realiști în privința a ceea ce este necesar.

Înainte de a putea fi proiectat orice ASO

Nu poți proiecta un ASO doar dintr-o secvență genetică. Iată ce trebuie știut:

Mutația cauzală ✅ (LMBRD2: o avem)

Mecanismul bolii:

• Câștig de funcție sau pierdere de funcție?

• Ce se întâmplă cu o reducere de 50% a proteinelor?

• Ce se întâmplă cu o reducere de 100%?

❌ (LMBRD2: încă nu știm asta)

Modele celulare adecvate care poartă mutația și exprimă ARNm-ul

Indicatori adecvați pentru a măsura dacă ASO funcționează

Mersul ASO: Testarea sistematică a mai multor secvențe ASO pentru a o găsi pe cea mai eficientă

Șapte pași înainte ca pacienții să poată fi tratați

1. ✅ Identificați mutația cauzală — LMBRD2: finalizat

2. ❌ Obțineți modele animale pentru testare

3. ❌ Identificați cel mai puternic și selectiv ASO

4. ❌ Studii complete de toxicitate

5. ❌ Definiți rezultatele clinice de măsurat

6. ❌ Obțineți aprobarea FDA (IND)

7. ❌ Obțineți aprobarea comisiei de etică (IRB)

LMBRD2 se află la pasul 1 din 7.

Ce implică de fapt tratamentul ASO

Livrare

ASO-urile nu traversează bariera hematoencefalică.

Pentru bolile creierului: puncție lombară (puncție spinală) la fiecare câteva luni

• 30 de minute per injecție

• Necesită sedare pentru copii

• Complicații în cazul scoliozei

• Monitorizare medicală după fiecare doză

• Pentru viață (ASO-urile se degradează în timp)

Efecte secundare

Din medicament:

• Trombocitopenie (număr scăzut de trombocite)

• Insuficiență renală

• Hidrocefalie

• Neuropatie

Din procedură:

• Dureri de cap

• Iritația nervilor

Echilibrul

Da, există riscuri și este solicitant. Dar pentru familiile care au văzut copii dobândind abilități prin tratamentul ASO - șezut, mers, reducerea convulsiilor - aceste provocări merită înfruntate.

Ce ar trebui să știe familiile (Dr. Ziegler)

🔴 Experimental — rezultatele variază (unii pacienți răspund dramatic, alții modest, unii deloc)

🔴 Riscuri — apar complicații reale (trebuie să fie puse în balanță cu beneficiile potențiale)

🔴 Anxietate — multe incertitudini pe parcursul tratamentului

🔴 Angajare de timp — programări medicale extinse

🔴 Pe viață — fără criteriu de evaluare, tratamentul continuă pe termen nelimitat

🔴 Monitorizare strictă — fiecare rezultat trebuie documentat

Realitatea: Nu toți pacienții reacționează la fel. Dar posibilitatea îmbunătățirii este motivul pentru care familiile aleg să încerce.

Unde se află LMBRD2

Stadiul actual: Cercetare fundamentală (înțelegerea a ceea ce face LMBRD2)

Ce trebuie să știm:

• Ce face proteina?

• Câștig sau pierdere de funcție?

• Ce țesuturi sunt afectate?

Până când nu știm asta: Pașii 2-7 nu pot începe. Nu se poate proiecta niciun ASO.

Calea de urmat:

• Finalizați mai întâi cercetarea fundamentală

• Apoi, stabiliți dacă tehnologia ASO se aplică

• Dacă este cazul, modele precum n-Lorem ar putea accelera dezvoltarea

Ce ajută acum:

• Probe biologice

• Documentație clinică

• Participarea la registru

• Finanțarea cercetării fundamentale

• Legături familiale internaționale

Concluzie

Articolul 1: Ce sunt ASO-urile - și transformarea SMA de către Spinraza

Articolul 2: Cum funcționează ASO-urile din punct de vedere molecular

Articolul 3: Ce este necesar pentru a le dezvolta - și ce implică tratamentul

Imaginea completă

Dezvoltarea terapiei ASO este:

• Lung și complex — necesită mai întâi înțelegerea biologiei bolii

• Exigent — angajament pe viață cu riscuri reale

• Incert — nu toți pacienții răspund

• Dar transformator atunci când funcționează — 51% dintre sugarii cu SMA ating etape motorii față de 0% netratați; pacienții nano-rari precum Susannah trec de la peste 100 de convulsii zilnice la sub 30 pe săptămână.

Pentru LMBRD2

Tratamentul ASO este incert. Suntem la început - înțelegerea a ceea ce face LMBRD2. Această cercetare fundamentală nu poate fi omisă.

Însă Spinraza și n-Lorem arată ce este posibil. De aceea, familiile susțin cercetarea acum - pentru a pune bazele care ar putea într-o zi să facă posibil tratamentul.

Chiar dacă tratamentul ASO devine disponibil, familiile ar trebui să înțeleagă ce implică acesta. Dar ar trebui să înțeleagă și de ce merită să fie urmat: deoarece, pentru unele familii, a schimbat totul.

Sprijiniți cercetarea fundamentală. Conectați-vă cu alte familii. Documentați parcursul copilului dumneavoastră. Fiecare acțiune construiește cunoștințele de care cercetătorii au nevoie.

Sfârșitul seriei ASO. Mulțumesc pentru lectură.