Терапия ASO 1/3: новая надежда для редких заболеваний

В последние годы терапия с использованием антисмысловых олигонуклеотидов (ASO) преобразила подход к редким генетическим заболеваниям. Несколько методов лечения уже одобрены, и десятки других находятся в разработке. Хотя мы пока не знаем, будет ли этот подход применим к гену LMBRD2, важно понимать эти достижения и их значение.

Что такое ASO?

АСО — это короткая последовательность синтетических нуклеотидов, имитирующая РНК или ДНК, предназначенная для специфического связывания с матричной РНК целевого гена. АСО можно представить как небольшие молекулы, созданные в лаборатории и действующие как «генетические переключатели».

Как они работают? Наши гены содержат инструкции по синтезу белков в организме. Иногда из-за генетической мутации наш организм не может синтезировать белок, производит его в слишком больших количествах или производит дефектный белок. Для LMBRD2 наиболее вероятным представляется дефектный белок. Антитела к антагонистам рецепторов могут блокировать эти проблемные инструкции до синтеза белка.

Почему это перспективно? Эти молекулы привлекают большое внимание, поскольку их можно создавать индивидуально для точного решения конкретной генетической проблемы. Это открывает потенциальные пути лечения генетических заболеваний, ранее не поддающихся терапии.

Короче говоря: АСО «отключают» дефектные гены прежде, чем они смогут нанести вред.

Три способа действия АСО:

🟣 Блок

→ Предотвратить выработку вредного белка

🟠 Изменить

→ Исправьте считывание гена, чтобы получить лучший белок

🟢 Деградировать

→ Уничтожить вредоносную мРНК с разрушением нормальной мРНК или без него (аллель-селективный АСО). Эти типы АСО, вероятно, наиболее подходят для LMBRD2. Для выбора между неаллель-селективной деградацией (этот тип АСО проще разработать, но он может использоваться только для мутаций с усилением функции) и аллель-селективной деградацией (разработка сложнее, но актуальна также для доминантно-негативных мутаций).

💡Главное преимущество:

Каждый АСО разработан индивидуально для воздействия на определенный ген = высокая специфичность действия

Конкретный пример: Спинальная мышечная атрофия (СМА)

СМА — редкое генетическое заболевание, поражающее мышцы. До 2016 года варианты лечения были весьма ограничены.

Лечение: Спинраза (нусинерсен), одобрено в 2016 году.

Как это работает?

• Ген SMN1 не функционирует (это причина заболевания)

• Существует «резервный» ген SMN2, но он не производит достаточного количества функционального белка.

• Препарат «Спинраза» изменяет считывание SMN2, что позволяет производить более функциональный белок.

• Это компенсирует потерю гена SMN1

Результаты:

🟢 Дети смогли развить или сохранить двигательные навыки

🟢 Значительные улучшения, наблюдаемые в клинических испытаниях

Почему этот успех?

• Исследователи полностью поняли механизм заболевания

• Они знали, что это потеря функции (недостаток белка)

• «Резервный» ген SMN2 представлял собой ясную цель для вмешательства.

• Разработке метода лечения предшествовали фундаментальные исследования.

Условия успешной терапии АСО

Для работы ASO необходимо наличие нескольких элементов:

🟣 Понять механизм заболевания

→ Точно знать, как мутация вызывает симптомы

🟠 Имейте четкую цель

→ Определите, что необходимо заблокировать, изменить или ухудшить

🔵 Иметь возможность добраться до пораженных тканей

→ ASO должна добраться до места, где ей нужно действовать

🟢 Вмешаться в подходящее время

→ Раннее вмешательство может предотвратить необратимые повреждения, но даже позднее лечение может замедлить прогрессирование или улучшить качество жизни.

🟣 Химическая стабильность и безопасность

→ АСО должен быть химически модифицирован, чтобы противостоять деградации и минимизировать иммунные реакции.

А как насчет LMBRD2?

Давайте проясним: мы не знаем, станут ли ASO решением для LMBRD2.

Текущие препятствия:

🔴 Неизвестная функция гена

→ Какова точная роль LMBRD2 в разработке?

🔴 Неопределенный патологический механизм

→ Приводят ли мутации к нехватке белка или появлению вредного белка?

→ Это различие имеет решающее значение для выбора стратегии.

🔴 Несколько задокументированных случаев

→ Трудно определить закономерности при ограниченном количестве доступных данных

Реальность:

Что касается LMBRD2, мы всё ещё пытаемся понять сам ген. Это важный первый шаг, прежде чем рассматривать какое-либо лечение.

Зачем тогда об этом говорить?

🟢 Технологии стремительно развиваются

→ Затраты и сроки разработки сокращаются

🟢 Фундаментальные исследования являются приоритетом

→ Понимание LMBRD2 является предпосылкой для любого будущего лечения

🟢 ASO — это всего лишь один из вариантов

→ Генная терапия, малые молекулы... существует несколько подходов

Что вы можете сделать сейчас

🟣 Документируйте симптомы

→ Поделитесь с нами медицинскими данными вашего ребенка.

🟠 Поддерживайте фундаментальные исследования

→ Исследования функции LMBRD2 имеют важное значение

🔵 Присоединяйтесь к нашему реестру

→ Централизация информации на международном уровне. Миссия нашей Ассоциации.

🟢 Сотрудничайте с учеными

→ Облегчить доступ к образцам и данным

Заключение

Пример препарата «Спинраза» для лечения СМА показывает, что разработка методов лечения редких генетических заболеваний возможна. Но этот успех основан на глубоком понимании механизмов заболевания, полученном в результате фундаментальных исследований.

Для LMBRD2 мы находимся на критическом этапе понимания. Каждая семья, участвующая в исследовании, помогает накапливать эти знания. Это долгосрочная работа без гарантии результата, но на данный момент это единственный возможный путь вперёд.