Terapias ASO 1/3: Una nueva esperanza para las enfermedades raras

En los últimos años, las terapias con oligonucleótidos antisentido (ASO) han transformado el panorama de las enfermedades genéticas raras. Varios tratamientos han sido aprobados y muchos más están en desarrollo. Si bien aún no sabemos si este enfoque será aplicable al gen LMBRD2, es importante comprender estos avances y sus implicaciones.

¿Qué es un ASO?

Un oligonucleótido antisentido (ASO) es una secuencia corta de nucleótidos sintéticos que imitan el ARN o el ADN, diseñada para unirse específicamente al ARN mensajero de un gen diana. Los ASO son pequeñas moléculas creadas en laboratorio que actúan como "interruptores genéticos".

¿Cómo funcionan? Nuestros genes contienen instrucciones para la síntesis de proteínas en nuestro cuerpo. A veces, debido a una mutación genética, nuestro cuerpo no puede producir una proteína, produce demasiada o produce una proteína defectuosa. En el caso de LMBRD2, lo más probable es que se trate de una proteína defectuosa. Los oligonucleótidos antisentido (ASO) pueden bloquear estas instrucciones problemáticas antes de que se sintetice la proteína.

¿Por qué resulta prometedor? Estas moléculas están atrayendo mucha atención porque pueden diseñarse a medida para atacar con precisión un problema genético específico. Esto abre posibles vías de tratamiento para enfermedades genéticas que antes no tenían opciones terapéuticas.

En resumen: los ASO "desactivan" los genes defectuosos antes de que puedan causar daño.

Los tres modos de acción de los ASO:

🟣 Bloque

→ Prevenir la producción de una proteína dañina

🟠 Modificar

→ Corrija la forma en que se lee el gen para producir una mejor proteína

🟢 Degradación

→ Destruir el ARNm dañino, con o sin destrucción del ARNm normal (denominado ASO selectivo de alelo). Es probable que este tipo de ASO sea el más adecuado para LMBRD2. Se requiere investigación básica para determinar si la mutación es activadora (también llamada de ganancia de función) o dominante negativa (el ARNm mutante afecta la función del ARNm normal). Esto permitirá elegir entre una degradación no selectiva de alelo (este tipo de ASO es más fácil de diseñar, pero solo se puede usar para mutaciones de ganancia de función) o una degradación selectiva de alelo (el diseño es más complejo, pero también es relevante para mutaciones dominantes negativas).

💡La principal ventaja:

Cada ASO está diseñado a medida para actuar sobre un gen específico, lo que se traduce en una alta especificidad de acción.

Un ejemplo concreto: Atrofia Muscular Espinal (AME)

La AME es una enfermedad genética rara que afecta a los músculos. Antes de 2016, las opciones de tratamiento eran muy limitadas.

El tratamiento: Spinraza (nusinersen), aprobado en 2016

¿Cómo funciona?

• El gen SMN1 no funciona (esta es la causa de la enfermedad).

• Existe un gen de "respaldo" llamado SMN2, pero no produce suficiente proteína funcional.

• Spinraza modifica la forma en que se lee SMN2 para que produzca una proteína más funcional.

• Esto compensa la pérdida del gen SMN1.

Los resultados:

🟢 Los niños pudieron desarrollar o mantener habilidades motoras

🟢 Se observaron mejoras significativas en los ensayos clínicos

¿A qué se debe este éxito?

• Los investigadores comprendieron plenamente el mecanismo de la enfermedad.

• Sabían que se trataba de una pérdida de función (no había suficiente proteína).

• El gen SMN2 "de respaldo" ofrecía un objetivo claro para la intervención.

• Las investigaciones fundamentales habían precedido al desarrollo del tratamiento.

Condiciones para una terapia ASO exitosa

Para que un ASO funcione, deben estar presentes varios elementos:

🟣 Comprender el mecanismo de la enfermedad

→ Conocer exactamente cómo la mutación causa los síntomas

🟠 Ten un objetivo claro

→ Identificar qué necesita ser bloqueado, modificado o degradado.

🔵 Ser capaz de alcanzar los tejidos afectados

→ La ASO debe llegar al lugar donde debe actuar

🟢 Intervenir en el momento oportuno

La intervención temprana puede prevenir daños irreversibles, pero incluso un tratamiento más tardío puede retrasar la progresión o mejorar la calidad de vida.

🟣 Estabilidad química y seguridad

→ El ASO debe modificarse químicamente para resistir la degradación y minimizar las reacciones inmunitarias

¿Y qué hay de LMBRD2?

Seamos claros: no sabemos si los ASO serán una solución para LMBRD2.

Obstáculos actuales:

🔴 Función genética desconocida

→ ¿Cuál es el papel exacto de LMBRD2 en el desarrollo?

🔴 Mecanismo patológico incierto

¿Las mutaciones provocan una falta de proteína o una proteína dañina?

Esta distinción es crucial para elegir una estrategia.

🔴 Pocos casos documentados

→ Resulta difícil identificar patrones con datos disponibles limitados.

La realidad:

En el caso de LMBRD2, aún estamos intentando comprender el gen en sí. Este es el primer paso esencial antes incluso de considerar cualquier tratamiento.

Entonces, ¿para qué hablar de ello?

🟢 Las tecnologías avanzan rápidamente

→ Los costes y plazos de desarrollo están disminuyendo

🟢 La investigación fundamental es la prioridad

→ Comprender LMBRD2 es un requisito previo para cualquier tratamiento futuro.

🟢 Las ASO son solo una opción entre otras

→ Terapia génica, moléculas pequeñas... existen varios enfoques

¿Qué puedes hacer ahora?

🟣 Documentar síntomas

→ Comparta con nosotros los datos médicos de su hijo/a.

🟠 Apoyar la investigación fundamental

→ Los estudios sobre la función de LMBRD2 son esenciales

🔵 Únete a nuestro registro

→ Centralizar la información a nivel internacional. Una misión de nuestra Asociación.

🟢 Colabora con científicos

→ Facilitar el acceso a muestras y datos

Conclusión

El ejemplo de Spinraza para la AME demuestra que es posible desarrollar tratamientos para enfermedades genéticas raras. Pero este éxito se basa en una comprensión profunda del mecanismo de la enfermedad, adquirida tras investigaciones fundamentales.

En el caso del LMBRD2, nos encontramos en una etapa crucial de comprensión. Cada familia que participa en la investigación contribuye a ampliar este conocimiento. Es un trabajo a largo plazo, sin garantía de resultados, pero por ahora es el único camino posible a seguir.