Terapias ASO 2/3: Cómo funciona a nivel molecular

Del gen a la proteína: El viaje normal

Para comprender la terapia con oligonucleótidos antisentido (ASO), primero hay que entender cómo nuestras células producen proteínas. Todo comienza en el núcleo con el ADN, nuestro «recetario» permanente. Cuando una célula necesita una proteína, no lee el ADN directamente. Crea una copia temporal llamada ARN mensajero (ARNm), como si fotocopiara una receta para llevarla a la cocina.

Entre el ADN y el ARNm se produce el empalme: la célula elimina las partes innecesarias (intrones) y conserva las útiles (exones). Es como editar un vídeo: se conservan las escenas interesantes y se elimina el resto. Finalmente, el ARNm se traduce en proteína, que realiza la función celular.

Las tres estrategias de ASO

🟣 Traducción en bloque

El ASO se une al ARNm e impide que se lea.

Resultado: se produce menos proteína o ninguna. Útil cuando la proteína mutada es tóxica.

🟠 Modificar empalme

El ASO puede enmascarar o revelar secuencias específicas para modificar la forma en que se incluyen o excluyen los exones. Esto produce una proteína modificada pero parcialmente funcional.

Dos enfoques:

Omisión de exones: Exclusión forzada de un exón problemático para crear una proteína más corta pero funcional.

Ejemplo de Duchenne: Omitir el exón mutado para producir una distrofina acortada pero funcional.

Inclusión de exón: Forzar la inclusión de un exón beneficioso que normalmente se omitiría.

Ejemplo de Spinraza (AME): Modificar el empalme del gen SMN2 para incluir el exón 7, produciendo una proteína más funcional.

🟢 Degradación del ARNm

El ASO recluta una enzima (RNasa H) que destruye completamente el ARNm. Un enfoque radical para eliminar una proteína tóxica.

Desafíos técnicos

Administración : Los ASO deben llegar a las células correctas. Para el cerebro, se utiliza la inyección intratecal directamente en el líquido cefalorraquídeo.

Especificidad : Riesgo de unión a otros ARNm similares. Los investigadores diseñan secuencias muy precisas y realizan pruebas exhaustivas.

Duración del efecto : Los ASO se degradan con el tiempo. Spinraza requiere inyecciones cada 4 meses de por vida después de la fase inicial.

¿Qué se necesita para diseñar una terapia ASO?

Requisitos previos:

🟢 Conocer la secuencia genética exacta

🔴 Comprender el mecanismo: ¿ganancia o pérdida de función?

🔴 Identificar los sitios de empalme relevantes

🔴 Disponemos de modelos celulares y animales para realizar pruebas.

🔴 Sepa qué tejidos se ven afectados

¿Y qué hay de LMBRD2?

Lo que tenemos:

🟢 La secuencia genética

Lo que nos falta:

🔴 Función de la proteína LMBRD2

🔴 El mecanismo: ¿ganancia o pérdida de función?

🔴 Modelos celulares/animales fiables

🔴 Comprensión de los tejidos afectados

¿Por qué esto supone un bloqueo? Sin conocer el mecanismo, es imposible elegir la estrategia ASO adecuada. Pérdida de función ≠ ganancia de función = estrategias completamente diferentes.

Por qué no estamos bloqueados para siempre: Las tecnologías modernas como la secuenciación de ARN, los análisis CRISPR y las células madre pluripotentes inducidas (iPSC) están acelerando nuestra capacidad para responder a estas preguntas. La fase de investigación fundamental, que antes tardaba décadas, ahora puede avanzar mucho más rápido.

Otras opciones terapéuticas

Las ASO son solo una herramienta entre otras:

🟣 Terapia génica → Administrar una copia funcional del gen (para la pérdida de función)

🟠 Moléculas pequeñas → Fármacos clásicos, administración más sencilla

🔵 CRISPR → Corrige directamente la mutación en el ADN (aún en desarrollo)

🟢 Terapias alternativas → Si entendemos qué falta, lo aportamos de forma diferente

Conclusión

Los oligonucleótidos antisentido (ASO) interceptan el ARN mensajero para modificar la producción de proteínas. Es una estrategia potente, pero requiere un conocimiento preciso de la biología de la enfermedad. Para la LMBRD2, la investigación fundamental sigue siendo prioritaria: comprender la función génica, los mecanismos de mutación y los tejidos afectados. Solo entonces podremos evaluar si los ASO son el enfoque adecuado. Esta investigación fundamental no es tiempo perdido: es la base sobre la que se construirá cualquier tratamiento futuro.