Terapias ASO 3/3: El camino hacia el desarrollo de una terapia ASO

Introducción

Ahora comprende qué son las terapias ASO y cómo funcionan molecularmente. Este artículo responde a la pregunta que se hacen las familias: "¿Qué debe suceder antes de que exista un tratamiento ASO? Y si está disponible, ¿qué implica realmente?".

Basándonos en la presentación del Dr. Ziegler a las familias LMBRD2, aquí están los hechos.

¿Por qué las familias luchan por la investigación sobre las terapias ASO?

Antes de analizar los desafíos, aclaremos por qué esto es importante: cuando la terapia ASO funciona, transforma vidas.

Spinraza para AME

• En ensayos clínicos, el 51% de los bebés tratados alcanzaron hitos motores en comparación con el 0% en el grupo de control, con una reducción del 47% en el riesgo de muerte o ventilación permanente.

• En el estudio NURTURE de 25 bebés presintomáticos: el 100 % se sentó sin apoyo y el 88 % caminó con asistencia. Estos niños, sin tratamiento, nunca habrían alcanzado estos hitos.

• Hoy en día, más de 14.000 pacientes en todo el mundo reciben tratamiento con Spinraza.

Fundación n-Lorem (Enfermedades Nano-Raras)

Para enfermedades que afectan a menos de 30 pacientes en todo el mundo, donde el desarrollo de medicamentos tradicionales es imposible:

• Susannah, diagnosticada con un trastorno neurológico asociado a KIF1A, sufría entre 100 y 290 convulsiones diarias y 26 caídas al día. Tras recibir su tratamiento personalizado de ASO, las convulsiones se redujeron a menos de 30 por semana. Pasó de usar silla de ruedas a caminar, subir escaleras y jugar al baloncesto con su hermano. Publicado en Nature Medicine, agosto de 2024.

• Más de 30 pacientes tratados con ASO personalizados. Casi todos los pacientes evaluables lograron un beneficio clínicamente significativo, con mejoras observadas en múltiples órganos: hígado, riñón, ojo y sistema nervioso central.

Es por esto que las familias buscan investigar sobre ASO: porque para algunos, lo ha cambiado todo.

Ahora bien, seamos realistas en cuanto a lo que se necesita.

Antes de que se pueda diseñar cualquier ASO

No se puede diseñar un ASO solo a partir de una secuencia genética. Esto es lo que se debe saber:

La mutación causal ✅ (LMBRD2: la tenemos)

El mecanismo de la enfermedad:

• ¿Ganancia de función o pérdida de función?

• ¿Qué pasa con la reducción del 50% de proteínas?

• ¿Qué pasa con una reducción del 100%?

❌ (LMBRD2: aún no lo sabemos)

Modelos celulares apropiados que portan la mutación y expresan el ARNm

Marcadores apropiados para medir si el ASO funciona

El recorrido ASO: probar sistemáticamente múltiples secuencias ASO para encontrar la más eficaz

Siete pasos antes de que los pacientes puedan ser tratados

1. ✅ Identificar la mutación causal — LMBRD2: listo

2. ❌ Obtener modelos animales para realizar pruebas

3. ❌ Identificar el ASO más potente y selectivo

4. ❌ Estudios completos de toxicidad

5. ❌ Definir los resultados clínicos a medir

6. ❌ Obtener la aprobación de la FDA (IND)

7. ❌ Obtener la aprobación del comité de ética (IRB)

LMBRD2 está en el paso 1 de 7.

En qué consiste realmente el tratamiento ASO

Entrega

Los ASO no atraviesan la barrera hematoencefálica.

Para enfermedades cerebrales: punción lumbar cada pocos meses

• 30 minutos por inyección

• Requiere sedación para niños.

• Complicaciones de la escoliosis

• Seguimiento médico después de cada dosis

• De por vida (los ASO se degradan con el tiempo)

Efectos secundarios

De la droga:

• Plaquetas bajas (trombocitopenia)

• Insuficiencia renal

• hidrocefalia

• Neuropatía

Del procedimiento:

• Dolores de cabeza

• Irritación nerviosa

El equilibrio

Sí, existen riesgos y es exigente. Pero para las familias que han visto a sus hijos desarrollar habilidades gracias al tratamiento ASO (sentarse, caminar, reducir las convulsiones), vale la pena afrontar estos desafíos.

Lo que las familias deben saber (Dr. Ziegler)

Experimental : los resultados varían (algunos pacientes responden drásticamente, otros modestamente, algunos no responden en absoluto)

🔴 Riesgos : ocurren complicaciones reales (deben sopesarse frente a los beneficios potenciales)

🔴 Ansiedad : muchas incertidumbres a lo largo del tratamiento

🔴 Compromiso de tiempo : extensas citas médicas

De por vida : sin punto final, el tratamiento continúa indefinidamente

🔴 Seguimiento estricto : cada resultado debe documentarse

La realidad: No todos los pacientes responden por igual. Pero la posibilidad de mejora es la razón por la que las familias deciden intentarlo.

Dónde se sitúa LMBRD2

Estado actual: Investigación fundamental (entender qué hace LMBRD2)

Lo que necesitamos saber:

• ¿Qué hace la proteína?

• ¿Ganancia o pérdida de función?

• ¿Qué tejidos se ven afectados?

Hasta que sepamos esto: Los pasos 2 a 7 no pueden comenzar. No se puede diseñar ningún ASO.

El camino a seguir:

• Primero, complete la investigación fundamental

• Luego determine si la tecnología ASO se aplica

• Si fuera aplicable, modelos como n-Lorem podrían potencialmente acelerar el desarrollo.

Lo que ayuda ahora:

• muestras biológicas

• Documentación clínica

• Participación en el registro

• Financiación de la investigación fundamental

• Conexiones familiares internacionales

Conclusión

Artículo 1: Qué son las ASO y la transformación de SMA por parte de Spinraza

Artículo 2: Cómo funcionan los ASO molecularmente

Artículo 3: Qué se necesita para desarrollarlas y qué implica el tratamiento

La imagen completa

El desarrollo de la terapia ASO es:

• Largo y complejo : primero requiere comprender la biología de la enfermedad.

• Exigente : compromiso de por vida con riesgos reales

• Incierto : no todos los pacientes responden

• Pero transformador cuando funciona : el 51 % de los bebés con AME logran hitos motores frente al 0 % sin tratamiento; pacientes nano-raros como Susannah pasan de tener más de 100 convulsiones diarias a menos de 30 por semana.

Para LMBRD2

El tratamiento con ASO es incierto. Estamos en las primeras etapas: entendemos la función de LMBRD2. Esta investigación fundamental no puede obviarse.

Pero Spinraza y n-Lorem demuestran lo que es posible. Por eso, las familias apoyan la investigación ahora: para sentar las bases que, algún día, podrían hacer posible el tratamiento.

Incluso si el tratamiento ASO está disponible, las familias deben comprender lo que implica. Pero también deben entender por qué vale la pena intentarlo: porque para algunas familias, lo ha cambiado todo.

Apoye la investigación fundamental. Conéctese con otras familias. Documente la trayectoria de su hijo. Cada acción fortalece el conocimiento que los investigadores necesitan.

Fin de la serie ASO. Gracias por leer.