ASO疗法1/3：罕见病的新希望

近年来，反义寡核苷酸（ASO）疗法正在改变罕见遗传病的治疗格局。目前已有多种疗法获批，另有数十种疗法正在研发中。尽管我们尚不清楚这种方法是否适用于LMBRD2基因突变，但了解这些进展及其意义至关重要。

什么是ASO？

反义寡核苷酸（ASO）是一小段合成核苷酸序列，模拟RNA或DNA，旨在特异性地与靶基因的信使RNA结合。可以将ASO理解为在实验室中制造的小分子，它们的作用类似于“基因开关”。

它们是如何运作的？我们的基因包含着体内蛋白质合成的指令。有时，由于基因突变，我们的身体无法合成某种蛋白质，或者合成过量，或者合成出缺陷蛋白质。对于LMBRD2基因突变而言，合成缺陷蛋白质似乎是最可能的情况。反义寡核苷酸（ASO）可以在蛋白质合成之前阻断这些问题指令。

为什么这项研究前景广阔？这些分子之所以备受关注，是因为它们可以根据需要进行定制设计，从而精准靶向特定的基因问题。这为此前无药可医的遗传疾病开辟了潜在的治疗途径。

简而言之：ASO 在缺陷基因造成损害之前将其“关闭”。

ASO的三种作用机制：

🟣阻挡

→ 阻止有害蛋白质的产生

🟠修改

→ 修正基因读取方式，以产生更优质的蛋白质

🟢降级

→ 破坏有害的mRNA，无论是否破坏正常的mRNA（称为等位基因选择性ASO）。这类ASO可能最适合LMBRD2。需要进行基础研究来确定突变是激活突变（也称为功能获得性突变）还是显性负性突变（突变mRNA损害正常mRNA的功能），以便选择非等位基因选择性降解（这类ASO更容易设计，但只能用于功能获得性突变）或等位基因选择性降解（设计更具挑战性，但也适用于显性负性突变）。

💡主要优势：

每个反义寡核苷酸（ASO）都是针对特定基因定制设计的，因此具有高度的作用特异性。

一个具体的例子： 脊髓性肌萎缩症（SMA）

脊髓性肌萎缩症（SMA）是一种罕见的遗传性疾病，会影响肌肉。2016年以前，治疗选择非常有限。

治疗方法： Spinraza（nusinersen），于2016年获批。

它是如何运作的？

• SMN1基因功能异常（这是该疾病的病因）。

• 存在一个名为SMN2的“备用”基因，但它无法产生足够的活性蛋白。

• Spinraza 能改变 SMN2 的读取方式，使其产生更多功能性蛋白质。

• 这可以弥补SMN1基因的缺失。

结果：

🟢 儿童能够发展或保持运动技能

🟢 临床试验中观察到显著改善

成功的原因是什么？

• 研究人员已完全了解了这种疾病的机制。

• 他们知道这是功能丧失（蛋白质不足）。

• “备用”SMN2基因为干预提供了明确的靶点。

• 基础研究先于该疗法的研发。

ASO疗法成功的条件

要使应用商店优化 (ASO) 发挥作用，必须具备以下几个要素：

🟣了解疾病机制

→ 确切了解突变如何导致症状

🟠设定明确的目标

→ 确定需要阻止、修改或降级的内容

🔵能够到达受影响的组织

→ ASO必须到达需要采取行动的地方

🟢在适当的时候进行干预

早期干预可以预防不可逆的损害，但即使是后期治疗也可能延缓病情进展或改善生活质量。

🟣化学稳定性和安全性

→ 反义寡核苷酸（ASO）必须经过化学修饰以抵抗降解并最大限度地减少免疫反应。

LMBRD2怎么样？

需要明确的是：我们不知道 ASO 是否会成为 LMBRD2 的解决方案。

当前障碍：

🔴未知基因功能

→ LMBRD2 在开发过程中究竟扮演什么角色？

🔴病理机制尚不明确

→ 基因突变会导致蛋白质缺乏还是产生有害蛋白质？

→ 这种区别对于选择策略至关重要。

🔴记录在案的案例很少

→ 由于可用数据有限，难以识别模式

事实是：

对于LMBRD2，我们仍在努力了解该基因本身。这是考虑任何治疗方案之前至关重要的第一步。

那为什么还要谈论这件事呢？

🟢技术正在快速发展

→ 开发成本和时间正在缩短

🟢基础研究是首要任务

→ 了解 LMBRD2 是未来任何治疗的前提。

🟢 应用商店优化 (ASO) 只是众多选择之一

基因疗法、小分子药物……有多种治疗方法。

你现在可以做什么

🟣记录症状

→ 请与我们分享您孩子的医疗数据。

🟠支持基础研究

→ 对LMBRD2功能的研究至关重要

🔵加入我们的登记处

→ 在国际层面集中信息。这是我们协会的使命。

🟢与科学家合作

→ 方便获取样品和数据

结论

Spinraza治疗脊髓性肌萎缩症的例子表明，开发罕见遗传疾病的治疗方法是可能的。但这一成功是建立在对疾病机制的深刻理解之上的，而这种理解是通过基础研究获得的。

对于LMBRD2基因，我们正处于至关重要的了解阶段。每个参与研究的家庭都有助于我们积累这方面的知识。这是一项长期工作，结果无法保证，但就目前而言，这是唯一可行的前进方向。