ASO-Therapien 1/3: Neue Hoffnung für seltene Krankheiten

In den letzten Jahren haben ASO-Therapien (Antisense-Oligonukleotide) die Behandlung seltener genetischer Erkrankungen grundlegend verändert. Mehrere Therapien sind bereits zugelassen, und Dutzende weitere befinden sich in der Entwicklung. Auch wenn noch nicht bekannt ist, ob dieser Ansatz auf das LMBRD2-Gen anwendbar sein wird, ist es wichtig, diese Fortschritte und ihre Auswirkungen zu verstehen.

Was ist ein ASO?

Ein ASO ist eine kurze Sequenz synthetischer Nukleotide, die RNA oder DNA nachahmt und spezifisch an die Boten-RNA eines Zielgens bindet. Man kann sich ASOs als kleine, im Labor hergestellte Moleküle vorstellen, die wie „genetische Schalter“ wirken.

Wie funktionieren sie? Unsere Gene enthalten die Anweisungen zur Herstellung von Proteinen in unserem Körper. Manchmal kann unser Körper aufgrund einer Genmutation ein bestimmtes Protein nicht oder zu viel davon produzieren oder ein fehlerhaftes Protein herstellen. Im Fall von LMBRD2 scheint ein fehlerhaftes Protein am wahrscheinlichsten. ASOs können diese problematischen Anweisungen blockieren, bevor das Protein gebildet wird.

Warum ist das vielversprechend? Diese Moleküle erregen großes Interesse, weil sie gezielt auf ein bestimmtes genetisches Problem ausgerichtet werden können. Dies eröffnet neue Behandlungswege für genetische Erkrankungen, für die es bisher keine Therapieoptionen gab.

Kurz gesagt: ASOs „schalten“ fehlerhafte Gene aus, bevor diese Schaden anrichten können.

Die drei Wirkungsweisen von ASOs:

🟣 Block

→ Die Produktion eines schädlichen Proteins verhindern

🟠 Ändern

→ Korrigiere die Ablesung des Gens, um ein besseres Protein zu erzeugen.

🟢 Abbauen

→ Die schädliche mRNA kann zerstört werden, gegebenenfalls unter Beibehaltung der normalen mRNA (sogenanntes allelselektives ASO). Diese Art von ASO ist wahrscheinlich am besten für LMBRD2 geeignet. Grundlagenforschung zur Bestimmung, ob es sich bei den Mutationen um aktivierende Mutationen (auch Funktionsgewinn-Mutationen genannt) oder dominant-negative Mutationen handelt (die mutierte mRNA beeinträchtigt die Funktion der normalen mRNA), ist erforderlich, um zwischen einem nicht-allelselektiven Abbau (diese Art von ASO ist einfacher zu designen, kann aber nur bei Funktionsgewinn-Mutationen verwendet werden) und einem allelselektiven Abbau (Design ist anspruchsvoller, aber auch für dominant-negative Mutationen relevant) zu wählen.

💡Der größte Vorteil:

Jedes ASO ist individuell auf ein bestimmtes Gen ausgerichtet = hohe Wirkungsspezifität

Ein konkretes Beispiel: Spinale Muskelatrophie (SMA)

SMA ist eine seltene genetische Erkrankung, die die Muskeln betrifft. Vor 2016 waren die Behandlungsmöglichkeiten sehr begrenzt.

Die Behandlung: Spinraza (Nusinersen), zugelassen im Jahr 2016

Wie funktioniert es?

• Das SMN1-Gen ist funktionslos (dies ist die Ursache der Krankheit).

• Es gibt ein „Ersatzgen“ namens SMN2, aber es produziert nicht genügend funktionsfähiges Protein.

• Spinraza verändert die Art und Weise, wie SMN2 abgelesen wird, sodass mehr funktionsfähiges Protein produziert wird.

• Dies kompensiert den Verlust des SMN1-Gens.

Die Ergebnisse:

🟢 Die Kinder konnten motorische Fähigkeiten entwickeln oder erhalten.

🟢 In klinischen Studien wurden signifikante Verbesserungen beobachtet

Warum dieser Erfolg?

• Die Forscher haben den Krankheitsmechanismus vollständig verstanden.

• Sie wussten, dass es sich um einen Funktionsverlust handelte (nicht genügend Protein).

• Das „Ersatz“-SMN2-Gen bot ein klares Ziel für eine Intervention.

• Grundlagenforschung ging der Entwicklung der Behandlung voraus.

Die Bedingungen für eine erfolgreiche ASO-Therapie

Damit ein ASO funktioniert, müssen mehrere Elemente vorhanden sein:

🟣 Den Krankheitsmechanismus verstehen

→ Genau wissen, wie die Mutation die Symptome verursacht.

🟠 Ein klares Ziel haben

→ Identifizieren Sie, was blockiert, modifiziert oder beeinträchtigt werden muss

🔵 In der Lage sein, betroffenes Gewebe zu erreichen

→ Die ASO muss dorthin gelangen, wo sie handeln muss.

🟢 Zum geeigneten Zeitpunkt eingreifen

→ Ein frühzeitiges Eingreifen kann irreversible Schäden verhindern, aber auch eine spätere Behandlung kann das Fortschreiten der Krankheit verlangsamen oder die Lebensqualität verbessern.

🟣 Chemische Stabilität und Sicherheit

→ Das ASO muss chemisch modifiziert werden, um dem Abbau zu widerstehen und Immunreaktionen zu minimieren.

Und was ist mit LMBRD2?

Um es klarzustellen: Wir wissen nicht, ob ASOs eine Lösung für LMBRD2 sein werden.

Aktuelle Hindernisse:

🔴 Unbekannte Genfunktion

→ Welche genaue Rolle spielt LMBRD2 bei der Entwicklung?

🔴 Unklarer pathologischer Mechanismus

→ Führen Mutationen zu einem Mangel an Protein oder zu einem schädlichen Protein?

→ Diese Unterscheidung ist entscheidend für die Wahl einer Strategie.

🔴 Wenige dokumentierte Fälle

→ Bei begrenzten verfügbaren Daten ist es schwierig, Muster zu erkennen.

Die Realität:

Im Fall von LMBRD2 versuchen wir noch immer, das Gen selbst zu verstehen. Dies ist der unerlässliche erste Schritt, bevor wir überhaupt eine Behandlung in Betracht ziehen können.

Warum dann darüber reden?

🟢 Die Technologien entwickeln sich rasant.

→ Die Entwicklungskosten und -zeiten sinken.

🟢 Grundlagenforschung hat Priorität

Das Verständnis von LMBRD2 ist die Voraussetzung für jede zukünftige Behandlung.

🟢 ASOs sind nur eine Option unter anderen.

→ Gentherapie, niedermolekulare Substanzen... es gibt verschiedene Ansätze.

Was Sie jetzt tun können

🟣 Symptome dokumentieren

→ Teilen Sie uns die medizinischen Daten Ihres Kindes mit.

🟠 Unterstützung der Grundlagenforschung

→ Studien zur LMBRD2-Funktion sind unerlässlich

🔵 Treten Sie unserer Wunschliste bei

→ Zentralisierung von Informationen auf internationaler Ebene. Eine Mission unseres Verbandes.

🟢 Zusammenarbeit mit Wissenschaftlern

→ Den Zugang zu Proben und Daten erleichtern.

Abschluss

Das Beispiel von Spinraza zur Behandlung von SMA zeigt, dass die Entwicklung von Therapien für seltene genetische Erkrankungen möglich ist. Dieser Erfolg basiert jedoch auf einem tiefen Verständnis des Krankheitsmechanismus, das durch Grundlagenforschung gewonnen wurde.

Bei LMBRD2 befinden wir uns in einer entscheidenden Phase des Erkenntnisgewinns. Jede Familie, die sich an der Forschung beteiligt, trägt dazu bei, dieses Wissen zu erweitern. Es ist eine langfristige Aufgabe ohne Erfolgsgarantie, aber derzeit der einzig mögliche Weg nach vorn.