Aso-Therapien 3/3: Der Weg zur Entwicklung einer ASO-Therapie

Einführung

Sie verstehen nun, was ASO-Therapien sind und wie sie auf molekularer Ebene wirken. Dieser Artikel beantwortet die Frage, die sich Familien stellen: „Was muss geschehen, bevor eine ASO-Behandlung verfügbar ist? Und wenn sie verfügbar wird, was genau beinhaltet sie?“

Basierend auf dem Vortrag von Dr. Ziegler vor Familien mit LMBRD2 sind hier die Fakten.

Warum Familien für ASO-Therapien kämpfen – Forschung

Bevor wir auf die Herausforderungen eingehen, sollten wir uns darüber im Klaren sein, warum dies so wichtig ist: Wenn die ASO-Therapie wirkt, verändert sie Leben.

Spinraza für SMA

• In klinischen Studien erreichten 51 % der behandelten Säuglinge motorische Meilensteine, verglichen mit 0 % in der Kontrollgruppe. Das Risiko, an Tod zu erkranken oder dauerhaft beatmet werden zu müssen, sank um 47 % .

• In der NURTURE-Studie mit 25 präsymptomatischen Säuglingen konnten 100 % ohne Unterstützung sitzen, 88 % liefen mit Hilfe. Diese Kinder hätten ohne Behandlung diese Meilensteine niemals erreicht.

• Heute werden weltweit über 14.000 Patienten mit Spinraza behandelt.

n-Lorem-Stiftung (Nano-Seltene Krankheiten)

Bei Krankheiten, von denen weltweit weniger als 30 Patienten betroffen sind – bei denen die Entwicklung herkömmlicher Medikamente unmöglich ist:

• Susannah, bei der eine KIF1A-assoziierte neurologische Erkrankung diagnostiziert wurde, erlitt täglich 100 bis 290 Krampfanfälle und stürzte 26 Mal pro Tag. Nach Beginn ihrer personalisierten ASO-Therapie sank die Anfallshäufigkeit auf unter 30 pro Woche. Sie konnte wieder gehen, Treppen steigen und mit ihrem Bruder Basketball spielen, nachdem sie zuvor auf einen Rollstuhl angewiesen war. Veröffentlicht in Nature Medicine, August 2024.

• Über 30 Patienten wurden mit personalisierten ASOs behandelt. Nahezu alle auswertbaren Patienten erzielten einen klinisch signifikanten Nutzen, wobei Verbesserungen in mehreren Organen beobachtet wurden: Leber, Niere, Auge und zentrales Nervensystem.

Aus diesem Grund betreiben Familien ASO-Forschung – denn für manche hat sie alles verändert.

Nun seien wir realistisch, was dafür nötig ist.

Bevor ein ASO entworfen werden kann

Man kann kein ASO allein aus einer Gensequenz entwerfen. Folgendes muss man wissen:

Die ursächliche Mutation ✅ (LMBRD2: diese haben wir)

Der Krankheitsmechanismus:

• Funktionsgewinn oder Funktionsverlust?

• Was passiert bei einer 50%igen Proteinreduktion?

• Was passiert bei einer Reduzierung um 100 %?

❌ (LMBRD2: Das wissen wir noch nicht)

Geeignete Zellmodelle, die die Mutation tragen und die mRNA exprimieren

Geeignete Marker zur Messung der Wirksamkeit des ASO

Der ASO-Walk: Systematisches Testen mehrerer ASO-Sequenzen, um die effektivste zu finden

Sieben Schritte, bevor Patienten behandelt werden können

1. ✅ Identifizierung der ursächlichen Mutation — LMBRD2: erledigt

2. ❌ Tiermodelle für Tests beschaffen

3. ❌ Identifizieren Sie das wirksamste und selektivste ASO

4. ❌ Vollständige Toxizitätsstudien

5. ❌ Klinische Ergebnisse zur Messung definieren

6. ❌ FDA-Zulassung (IND) einholen

7. ❌ Einholung der Genehmigung durch die Ethikkommission (IRB)

LMBRD2 befindet sich bei Schritt 1 von 7.

Was die ASO-Behandlung tatsächlich beinhaltet

Lieferung

ASOs überwinden die Blut-Hirn-Schranke nicht.

Bei Hirnerkrankungen: Lumbalpunktion (Spinalpunktion) alle paar Monate

• 30 Minuten pro Injektion

• Erfordert Sedierung für Kinder

• Komplikationen bei Skoliose

• Medizinische Überwachung nach jeder Dosis

• Lebenslang (ASOs bauen sich mit der Zeit ab)

Nebenwirkungen

Aus dem Medikament:

• Niedrige Thrombozytenzahl (Thrombozytopenie)

• Nierenversagen

• Hydrozephalus

• Neuropathie

Aus dem Verfahren:

• Kopfschmerzen

• Nervenreizung

Das Gleichgewicht

Ja, es birgt Risiken und ist anspruchsvoll. Aber für Familien, deren Kinder durch die ASO-Behandlung Fortschritte gemacht haben – Sitzen, Gehen, weniger Anfälle –, sind diese Herausforderungen es wert, angenommen zu werden.

Was Familien wissen sollten (Dr. Ziegler)

🔴 Experimentell — die Ergebnisse variieren (einige Patienten sprechen dramatisch an, andere mäßig, manche gar nicht)

🔴 Risiken – es können tatsächliche Komplikationen auftreten (müssen gegen den potenziellen Nutzen abgewogen werden)

🔴 Angstzustände – viele Unsicherheiten während der Behandlung

🔴 Zeitaufwand – umfangreiche Arzttermine

🔴 Lebenslang – kein Endpunkt, die Behandlung wird unbegrenzt fortgesetzt

🔴 Strenge Überwachung – jedes Ergebnis muss dokumentiert werden

Die Realität sieht so aus: Nicht alle Patienten sprechen gleich gut auf die Behandlung an. Doch die Aussicht auf Besserung ist der Grund, warum Familien es versuchen wollen.

Wo LMBRD2 steht

Aktueller Stand: Grundlagenforschung (Verständnis der Funktion von LMBRD2)

Was wir wissen müssen:

• Welche Funktion hat das Protein?

• Funktionsgewinn oder Funktionsverlust?

• Welche Gewebe sind betroffen?

Solange wir dies nicht wissen: Die Schritte 2-7 können nicht beginnen. Es kann kein ASO entworfen werden.

Der Weg nach vorn:

• Zuerst die Grundlagenforschung abschließen

• Prüfen Sie anschließend, ob die ASO-Technologie anwendbar ist.

• Falls anwendbar, könnten Modelle wie n-Lorem die Entwicklung potenziell beschleunigen.

Was jetzt hilft:

• Biologische Proben

• Klinische Dokumentation

• Teilnahme am Register

• Finanzierung der Grundlagenforschung

• Internationale Familienverbindungen

Abschluss

Artikel 1: Was ASOs sind – und Spinrazas Transformation von SMA

Artikel 2: Wie ASOs molekular wirken

Artikel 3: Was zur Entwicklung dieser Krankheiten nötig ist – und welche Behandlungsmethoden erforderlich sind

Das Gesamtbild

Die Entwicklung der ASO-Therapie ist:

• Lang und komplex – erfordert zunächst ein Verständnis der Krankheitsbiologie.

• Anspruchsvoll – lebenslanges Engagement mit realen Risiken

• Unsicher – nicht alle Patienten sprechen an

• Doch wenn es wirkt, ist es bahnbrechend – 51 % der SMA-Säuglinge erreichen motorische Meilensteine im Vergleich zu 0 % unbehandelt; extrem seltene Fälle wie bei Susannah reduzieren die Anfallshäufigkeit von über 100 täglich auf unter 30 pro Woche.

Für LMBRD2

Die ASO-Therapie ist noch ungewiss. Wir stehen erst am Anfang – wir müssen erst verstehen, was LMBRD2 bewirkt. Diese Grundlagenforschung ist unerlässlich.

Spinraza und n-Lorem zeigen jedoch, was möglich ist. Deshalb unterstützen Familien jetzt die Forschung – um die Grundlage zu schaffen, die eines Tages eine Behandlung ermöglichen könnte.

Selbst wenn eine ASO-Therapie verfügbar wird, sollten Familien verstehen, was diese beinhaltet. Sie sollten aber auch verstehen, warum es sich lohnt, sie in Anspruch zu nehmen: Denn für manche Familien hat sie alles verändert.

Unterstützen Sie die Grundlagenforschung. Vernetzen Sie sich mit anderen Familien. Dokumentieren Sie die Entwicklung Ihres Kindes. Jede Handlung trägt zum Wissen bei, das Forscher benötigen.

Ende der ASO-Serie. Vielen Dank fürs Lesen.